Mucormicosis cutánea ¿es frecuente como complicación de linfohistiocitosis hemofagocítica y mieloma múltple?

Resumen

Estimada Editor:

La mucormicosis es una infección fúngica oportunista con alta morbimortalidad debido al retraso en el diagnóstico y la evolución rápidamente progresiva. Es causada por hongos del orden Mucorales.¹ Los factores predisponentes incluyen diabetes descompensada, neoplasias malignas hematológicas, trasplante hematopoyético o de órgano sólido, sobrecarga de hierro y uso de corticoesteroides o fármacos citotóxicos², sin embargo, su asociación a mieloma múltiple o linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es raramente reportada en la literatura.^3-6 Por lo tanto, la asociación de estas patologías en nuestro paciente es excepcional.

Paciente masculino de 57 años, de ocupación campesino, con antecedente de trastorno depresivo, diabetes tipo 2 y mieloma múltiple IgA estadio IIIB, diagnosticado un año previo a su ingreso, refractario a tratamiento de primera línea con radioterapia y quimioterapia con ciclofosfamida, dexametasona y talidomida, así como a segunda línea de tratamiento con quimioterapia con bortezomib, dexametasona y lenalidomida. Fue hospitalizado por cuadro de epistaxis, ictericia y hepatoesplenomegalia, asociado a pancitopenia, hiperbilirrubinemia, elevación de enzimas hepáticas, hipofibrinogenemia, hiperferritinemia e hipergammaglobulinemia A (IgA 20,174 mg/dL), por lo que se inició soporte transfusional y tercera línea de tratamiento con carfilzomib, dexametasona y lenalidomida. Se agregaron episodios de fiebre intermitentes, cumpliendo criterios diagnósticos para LHH, por lo que se inició daratumumab, ciclosporina y etopósido. Tras dos semanas de evolución presentó cefalea frontal, edema, hipertermia y dolor en región hemifacial izquierda, que evolucionó a dermatosis localizada en pirámide nasal izquierda, constituida por una placa eritematoviolácea, delimitada, con áreas de necrosis, rodeada de eritema y edema perilesional, misma que evoluciona a franca necrosis en las próximas 48 horas, afectando también al paladar duro (figura 1A). Se sospechó de mucormicosis rinosinusal, por lo que se solicitó tomografía de cráneo para delimitar extensión con evidencia de ocupación de senos paranasales y destrucción etmoidal ósea (figura 1B y 1C). Se realizó toma de biopsia de paladar donde se visualizó presencia de hifas cenocíticas en tinción de Gram y azul de lactofenol (figura 2A y 2B) y se inició manejo con anfotericina deoxicolato a dosis de 1 mg/kg/día. Posteriormente se reportó cultivo con desarrollo de Mucor spp (figura 2C) e histopatología con evidencia de microorganismo compatible con mucormicosis con permeación vascular e inflamación crónica leve. El paciente se complicó con insuficiencia respiratoria, requiriendo intubación orotraqual. Se documentó por tomografía de tórax derrame pleural e imagen en vidrio deslustrado de forma bilateral (figura 3A y 3B). Aproximadamente a diez de la aparición de las lesiones se realizó rinectomía parcial y maxilectomía, una vez que mejoró el recuento plaquetario (figura 3C y 3D); sin embargo, se agregó inestabilidad hemodinámica y lesión renal aguda, determinándose su defunción a dos meses de su ingreso hospitalario.

La mucormicosis tiene las siguientes presentaciones clínicas por orden de frecuencia: rinocerebral, pulmonar, cutánea, gastrointestinal y diseminada.⁷ La presentación cutánea generalmente inicia de forma secundaria, como manifestación de otras presentaciones, o de forma primaria, a partir de un traumatismo que altera la barrera cutánea, como quemaduras o cirugías, entre otros. Clínicamente se describe la formación de vesículas y pústulas que evolucionan a escara, y variedades con formación de una zona necrótica de margen eritematoso, con predisposición a celulitis y diseminación sistémica en caso de inmunosupresión.⁸ La localización es habitualmente en cara, párpados y paladar en la forma secundaria y no especifica en la forma primaria7. Por otro lado, la variedad rinocerebral se adquiere mediante la inhalación de esporangiosporas y se manifiesta con descarga nasal de olor fétido, dolor y edema facial unilateral, secreción ocular purulenta, evolucionando a fístulas, úlceras necróticas, lesiones osteolíticas, afección de pares craneales y meningoenecefalitis.⁹ De manera global la diabetes mellitus es la principal enfermedad subyacente en la presentación cutánea, reportándose en 20% de los casos, seguido de neoplasias hematológicas en 15%, siendo la leucemia mieloide aguda y la leucemia linfoblástica aguda las más frecuentes. No obstante, el 39.6% de los casos carecen de enfermedades subyacentes, de los cuales 87% presentan el antecedente de un traumatismo.¹⁰ En México las dos enfermedades subyacentes más prevalentes en pacientes con mucormicosis son la diabetes mellitus (76.6%) y las neoplasias hematológicas (15.4%), mayormente leucemia linfocítica aguda.¹¹ En contraste, en países desarrollados, las neoplasias hematológicas representan el 50% de los casos, seguido de diabetes mellitus (23%) y traumatismos (18%).¹² Sin embargo, la asociación a mieloma múltiple o LHH es poco frecuente y de mal pronóstico.³ Respecto a síndrome hemofagocítico o LHH, se cuenta con el reporte de dos casos en población pediátrica con variedad diseminada y pulmonar.^4,5 y un caso en un paciente adulto con variedad diseminada, microangiopatía trombótica y linfoma.⁶ Fisiopatológicamente influye la descompensación metabólica, la sobrecarga de hierro y el estado de inmunosupresión severa, principalmente asociado a neutropenia o disfunción de los neutrófilos, ya sea primaria o secundaria al uso de fármacos citotóxicos. En estados de descompensación metabólica, como la cetoacidosis diabética, mayormente asociada a la forma rinocerebral, la hiperglicemia estimula el crecimiento fúngico, la cetosis altera la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, permitiendo la diseminación del agente, y la acidosis (pH 6.8 a 7.3) produce disociación del hierro férrico de proteínas como transferrina, ferritina, lactotransferrina y del grupo hemo a su forma libre o hierro ferroso (Fe3+ a Fe2+), el cual estimula el crecimiento fúngico. Por lo tanto, pacientes multitransfundidos o con sobrecarga de hierro, presentan mayor predisposición. Dichos factores también estimulan la unión de proteínas homólogas del recubrimiento de esporas (CotH) a la proteína 78 regulada por glucosa (GRP78), situada en el endotelio, permitiendo la angioinvasión, trombosis vascular y necrosis tisular. Los neutrófilos participan en la contención del patógeno y la producción de citocinas proinflamatorias, por lo que su disfunción o deficiencia es crucial en el desarrollo de la enfermedad, la cual es frecuente en formas pulmonares o diseminadas. La trombocitopenia también se ve involucrada debido a que la adhesión plaquetaria a esporangiosporas e hifas inhibe la germinación fúngica.⁷ Si bien nuestro paciente contaba con el antecedente de diabetes, ésta no se encontraba descontrolada. Por otra parte, la sobrecarga de hierro y la neutropenia secundaria al mieloma múltiple, el uso de fármacos citotóxicos y la LLH, caracterizada por hiperactivación inmunitaria debido a un defecto genético o adquirido en las células NK y linfocitos T, con falla en el aclaramiento antigénico y disminución de la regulación negativa de la respuesta inmune^13,14, fueron los principales factores desencadenantes de la infección. De manera global, los agentes etiológicos reportados con mayor frecuencia son Rhizopus spp, Mucor spp y Lichtheimia spp, con una variación geográfica considerable, aislándose en nuestro paciente Mucor spp, únicamente mediante identificación morfológica. El diagnóstico se sospecha mediante la visualización por microscopía directa, confirmándose con la identificación histopatológica de invasión tisular por hifas no pigmentadas, de ancho variable, desde 6 a 25 μm, no septadas o pauci-septadas, con forma de cinta y patrón irregular de ramificación. El ángulo de ramificación de 90° y la ausencia de septos puede alterarse por la manipulación del tejido, por lo que se recomienda la complementación diagnóstica con cultivo, permitiendo además la identificación del género, la especie y la susceptibilidad del agente. Se sugiere además, complementar el diagnóstico con estudios de extensión mediante tomografía computarizada o resonancia magnética de acuerdo a la sospecha clínica, con repetición semanal una vez obtenido el diagnóstico.¹ Los hallazgos típicos en la presentación pulmonar son poco específicos, caracterizados por áreas de consolidación, signo del «halo inverso», más de diez nódulos, cavitaciones, atelectasias, derrame pleural, linfadenopatía mediastinal o hiliar y engrosamiento traqueal posterior, predominando en lóbulos superiores y de forma bilateral.¹⁵ A pesar de las manifestaciones pulmonares, los hallazgos de imagen encontrados no fueron típicos, por lo que consideramos que nuestro paciente presentó una variedad cutánea secundaria a la presentación rinosinusal. De acuerdo con la guía internacional para el diagnóstico y tratamiento de la mucormicosis, el tratamiento se basa en el desbridamiento quirúrgico con márgenes limpios, en busca del control de la enfermedad, estudio histopatológico y diagnóstico microbiológico, en conjunto con el tratamiento antifúngico y el control de las causas subyacentes. El tratamiento quirúrgico no siempre es posible en pacientes con inmunocompromiso severo, críticamente enfermos o con afección en órganos profundos, como en la forma pulmonar o cerebral. Se recomienda como primera línea el uso anfotericina B liposomal a dosis de 5 mg/kg al día.¹ En caso contar únicamente con anfotericina B desoxicolato, la dosis convencional es 0.25 a 0.75 mg/kg/día, siendo de 1 a 1.5 mg/kg/día en casos graves.7 La tasa de mortalidad varia del 40% al 80%, con una supervivencia mayor en pacientes inmunocompetentes, con localización nasal o cutánea, y peor pronóstico en pacientes con neoplasias hematológicas, receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas, quemaduras extensas, afección gastrointestinal y diseminación al sistema nervioso central, cuya tasa de mortalidad es de hasta el 80%.¹ El retraso en el manejo quirúrgico y las patologías de base de nuestro paciente fueron los condicionantes de su trágico desenlace, resaltando la importancia de un diagnóstico y manejo inmediatos ante la sospecha clínica.

La conclusión de este trabajo es presentar un caso de mucormicosis rinosinusal con afección cutánea en un paciente con síndrome hemofagocítico secundario a mieloma múltiple, el cual es raramente complicado con infecciones fúngicas como mucormicosis o aspergilosis, pero se caracteriza por tener una alta morbimortalidad.